Белок TMEM62, смоделированный алгоритмом AlphaFold.
Искусственный интеллект давно научился решать одну из самых сложных задач биологии: по последовательности аминокислот предсказывать, как белок свернется в трехмерную структуру. Однако у этого успеха была существенная оговорка: живой белок — не статичная скульптура. Он постоянно меняет форму, а именно эти переходы часто определяют его функцию.
Исследователи из Института молекулярных наук Японии и Университета перспективных исследований в Хаяме (SOKENDAI) придумали способ заставить AlphaFold 3 искать такие альтернативные состояния. Результаты опубликованы в журнале JACS Au.
Проблема AlphaFold 3 связана с принципом работы его диффузионной модели. Сначала атомы белка оказываются в состоянии своеобразного молекулярного хаоса, а затем алгоритм постепенно убирает шум и перемещает их в положения, занимаемые с максимальной вероятностью. В терминах физики это означает движение к состоянию с более низкой энергией.
И вот здесь возникает загвоздка: если одна форма белка энергетически выгоднее остальных, алгоритм снова и снова приходит именно к ней. В результате другие рабочие состояния молекулы могут остаться за кадром.
Диффузионная модель AlphaFold3. (A) Конформационная выборка с помощью диффузионно-генерирующей модели AlphaFold3. (B) Метод, разработанный в этом исследовании, улучшает конформационную выборку с помощью AlphaFold3 за счет введения смещения. Авторы: Дзюн Онуки и Кей-ичи Оказаки, Институт молекулярных наук.Ученые поставили ИИ «на рельсы»
Авторы исследования пошли довольно изящным путем. Они многократно запускали AlphaFold 3, но добавили специальный энергетический «штраф»: если новая структура оказывалась слишком похожей на уже полученную, алгоритм получал сигнал отказаться от нее.
Так появилась схема AF3-ReD. По сути, предыдущие варианты становятся для следующего расчета запретной зоной. Благодаря этому модель начинает исследовать пространство возможных форм шире и находит состояния, которые при обычной работе AlphaFold 3 практически не появляются.
Показательный пример — субъединица F1β АТФ-синтазы, участвующая в производстве АТФ. В нормальном состоянии ее участок, связывающий АТФ, открыт, а после присоединения молекулы АТФ закрывается.
Обычный AlphaFold 3 в эксперименте продолжал выдавать открытую форму даже для связанного с АТФ белка. AF3-ReD смог обнаружить сразу несколько вариантов: открытую, закрытую и промежуточные конфигурации между ними. То есть ИИ наконец начал видеть не фотографию белка, а своеобразное молекулярное кино.
Предсказание структуры субъединицы F1β с помощью AF3-ReD. Автор: Джун Онуки и Кей-ичи Оказаки, Институт молекулярных наук.От статичной картинки к «фильму»
Это можно считать прорывом не только из-за красивой трехмерной картинки. Изменение формы белка может определять, будет ли он связываться с другой молекулой, переносить вещества или запускать химическую реакцию.
Авторы полагают, что AF3-ReD можно сочетать с молекулярно-динамическими расчетами, чтобы изучать не только разные состояния белка, но и переходы между ними во времени. Тот же принцип потенциально применим к созданию новых белков и лекарственных кандидатов: чем больше доступных состояний учитывает модель, тем шире пространство для поиска подходящей конструкции.
Таким образом, новая работа японских ученых устраняет ахиллесову пяту AlphaFold: модель уже неплохо знает, как выглядит белок, но теперь ее учат понимать, как он двигается во времени и пространстве.
Графический экстракт в рецензируемом журнале.Проблема динамики белков уже становилась предметом материалов Hi-Tech Mail. Например, в статье «Порядок из хаоса: новый алгоритм позволяет синтезировать сложные белки» отмечалось, что современные ИИ отлично справляются с предсказанием трехмерной структуры, но внутренне неупорядоченные белки постоянно меняют форму и потому плохо поддаются традиционному подходу AlphaFold.
Еще один материал раскрывает другой аспект той же проблемы: исследователи уже используют вычислительные методы, чтобы быстрее находить белки, реагирующие на изменения среды.
Наконец, в недавней статье о правилах сборки и эволюции белков показано, что сложные белковые структуры формируются не произвольно, а по четкому природному алгоритму.
Источник новости: hi-tech.mail.ru
