За каждым раковым заболеванием стоят молекулы, которые стимулируют смертоносный, неконтролируемый рост клеток. Что если ученые смогут соединить эти молекулы с другими, которые заставят раковые клетки самоуничтожаться? Может быть, те самые молекулы, которые способствуют выживанию раковой опухоли, вместо этого активируют программу ее уничтожения?
Эта идея пришла в голову доктору Джеральду Крэбтри, биологу развития из Стэнфорда, несколько лет назад во время прогулки по красному лесу недалеко от его дома в горах Санта-Круз. «Я побежал домой», - сказал он, воодушевленный идеей и планируя, как ее воплотить в жизнь.
Теперь в статье, опубликованной в среду в журнале Nature, доктор Крэбтри, основатель компании Foghorn Therapeutics, разрабатывающей лекарства от рака, вместе с Натанаэлем С. Греем, профессором химической и системной биологии в Стэнфорде, и их коллегами сообщают, что им удалось осуществить то, что он представлял себе во время той прогулки. Хотя концепция еще далека от лекарства, которое можно было бы давать больным раком, в будущем она может стать целью для разработчиков лекарств.
«Это потенциально новый способ обратить рак против самого себя», - сказал д-р Луис Стаудт, директор Центра геномики рака при Национальном институте рака. Д-р Стаудт написал редакционную статью, сопровождающую работу д-ра Крабтри. - После дальнейшей разработки этого метода лечения, - добавил он, - я бы с удовольствием опробовал его в клинических испытаниях на наших пациентах, исчерпавших все другие возможности».
В лабораторных экспериментах с клетками рака крови - диффузной крупноклеточной В-лимфомы - исследователи разработали и создали молекулы, соединяющие два белка: BCL6 - мутировавший белок, на который опирается рак для агрессивного роста и выживания, и нормальный клеточный белок, включающий любые гены, к которым он приближается.
Новая конструкция, представляющая собой молекулу в форме гантели, не похожа ни на что, встречающееся в природе. BCL6, находящийся на одном конце гантели, направляет молекулу к генам клеточной смерти, которые входят в ДНК каждой клетки и используются для избавления от ненужных клеток. Но когда человек болен диффузной крупноклеточной лимфомой, BCL6 отключает эти гены клеточной смерти, делая клетки по сути бессмертными.
Когда гантель, направляемая BCL6, приближается к генам клеточной смерти, нормальный белок на конце гантели вооружает эти гены смерти. В отличие от других процессов в клетке, которые можно обратить вспять, включение генов клеточной смерти необратимо.
Новый подход может стать улучшением по сравнению с трудной задачей использования лекарств для блокирования всех молекул BCL6. При использовании молекул в форме гантели достаточно переключить только часть молекул BCL6, чтобы убить клетки.
По словам д-ра Крэбтри, эта концепция потенциально может быть использована для лечения половины всех видов рака, в которых известны мутации, приводящие к появлению белков, стимулирующих рост. А поскольку лечение основано на мутировавших белках, вырабатываемых раковыми клетками, оно может быть чрезвычайно специфичным, не затрагивая здоровые клетки.
Д-р Крабтри рассказал о двух областях открытий, которые сделали возможной эту работу. Во-первых, это открытие «драйверных генов» - нескольких сотен генов, которые, мутируя, способствуют распространению рака. Во-вторых - открытие путей смерти в клетках. Эти пути, по словам д-ра Крэбтри, «используются для уничтожения клеток, которые по той или иной причине вышли из строя» - 60 млрд клеток в каждом человеке ежедневно.
Задача состояла в том, чтобы заставить пути, обеспечивающие рост раковых клеток, взаимодействовать с заглушенными путями, обеспечивающими гибель клеток, чего они обычно не делают.
Когда гибридная молекула попала в ДНК клетки, она не только включила гены клеточной смерти, но и сделала нечто большее. BCL6 направил гибрид к другим генам, которые рак заглушил. Гибрид снова включал эти гены, создав в клетке хаос.
«Такого клетка еще не испытывала, - сказал д-р Штаудт. - BCL6 - это организующий принцип этих раковых клеток, - пояснил он. Когда его функция полностью нарушается, клетка теряет свою идентичность и как бы думает: "Здесь происходит что-то очень неправильное. Мне лучше умереть"».
Но главным эффектом экспериментального лечения была активация генов клеточной смерти, сказал доктор Крэбтри. «В этом и заключается терапевтический эффект», - сказал он. Группа испытала свою гибридную молекулу на мышах, где она показалась безопасной. Но, как отметил д-р Стаудт, «люди сильно отличаются от мышей».
Работа «захватывающая», - сказал Стюарт Л. Шрайбер, профессор химии и химической биологии в Гарварде, ранее сотрудничавший с д-ром Крабтри. Однако он высказал предостережение, что то, что создал д-р Крэбтри, пока «не является лекарством - ему еще предстоит пройти долгий путь».
Источник новости: habr.com
