У женщин две Х-хромосомы, и одна из них становится неактивной в раннем эмбриональном периоде, чтобы количество активных генов у женщин и мужчин было примерно равным.
Статины — одни из самых назначаемых в мире препаратов для снижения холестерина. Однако у них есть побочные эффекты, в том числе, мышечная боль, которая встречается у женщин вдвое чаще, чем у мужчин. Когда генетик Карен Рью из Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе начала искать причину этих различий, она ожидала найти ответ в половых гормонах.
Но данные указали на другого виновника — X-хромосому. Независимо от того, были ли у мышей женские или мужские половые железы, особи с двумя X-хромосомами были более восприимчивы к побочным эффектам статинов. Основным фактором оказался единственный ген на X-хромосоме. Исследование даже указало на возможный способ смягчить побочные эффекты: рыбий жир содержит жирную кислоту DHA (докозагексаеновая), которая истощается у женщин, принимающих препараты, и добавка обращает вспять некоторые метаболические эффекты у самок мышей.
Открытие Рью — лишь одна из множества находок, показывающих, что гены на половых хромосомах и способы их регуляции существенно влияют на здоровье и болезни. У женщин с нормальным генотипом две X-хромосомы, у мужчин — X и Y. У женщин одна из X-хромосом обычно «заглушается», чтобы оба пола имели примерно равное количество активных генов X-хромосомы в каждой клетке. Но некоторые гены умудряются «ускользнуть» от этого процесса инактивации.
Некоторые гены умудряются остаться активными на неактивной Х-хромосоме.Хотя об этих «беглецах» известно давно, фундаментальная природа их влияния на здоровье проясняется только сейчас, говорит Эдит Херд, изучающая инактивацию X-хромосом в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. Ускользающие гены X-хромосомы, как и гены Y, оказываются ключевыми факторами половых различий при аутоиммунных заболеваниях, раке, сердечно-сосудистых и метаболических болезнях, деменции, аутизме и других нарушениях развития нервной системы.
В исследовании Рью виновником оказался ген-«беглец» KDM5C. Дополнительная экспрессия этого гена у мышей XX делала синтез жирных кислот, в том числе, DHA, более уязвимым к нарушениям от статинов. Удаление половых различий путем уменьшения числа генов KDM5C у самок вдвое обратило побочные эффекты.
Один из самых больших половых различий касается аутоиммунных процессов, то есть ситуаций, когда иммунная система начинает бороться с собственными клетками организма: около 80% людей с аутоиммунными заболеваниями — женщины. Теперь ученым все яснее, что центральную роль в этом играет именно неактивная X-хромосома. Один из генов-«беглецов» на ней — ген TLR7, кодирующий иммунный рецептор. Более высокая доза белка может давать преимущество в борьбе с вирусами, но слишком высокие уровни TLR7 могут запускать аутоиммунные заболевания, например, системную красную волчанку.
Присутствие генов-«беглецов» объясняет, почему женщины чаще болеют аутоиммунными заболеваниями, в том числе, артритом.Меняется и взгляд на X‑инактивацию. Долгое время считалось, что это — раз и навсегда зафиксированный процесс который происходит на стадии раннего эмбриогенеза. Сейчас ясно, что регулирование неактивной Х-хромосомы продолжается всю жизнь, а доля генов-«беглецов» может различаться между тканями и меняться с возрастом и под влиянием сигналов — особенно в иммунной системе. Параллельно выясняется, что и Y‑хромосома не так бессодержательна, как долгое время считалось: ее частичная потеря с возрастом у мужчин оказалась связана с ростом риска рака, болезней сердца и нейродегенерации.
Все эти данные заставляют нас пересмотреть то, как мы изучаем болезни и лечим их. Исторически женская биология и влияние половых хромосом на «обычные» заболевания сильно недооценивались: женщин часто исключали из клинических испытаний, а в анализе данных не учитывался пол участников. Сейчас ситуация меняется: как «спящая» Х-хромосома, так и Y становятся не только объектами фундаментальных исследований, но и потенциальными мишенями для лечения. Идеи включают точечное подавление отдельных генов-«беглецов» (например, того же KDM5C) в нужных тканях, коррекцию состояния инактивированной Х-хромосомы, а также терапию, учитывающую число и статус X и Y у конкретного пациента.
До реального клинического применения этих знаний еще далеко, но направление уже задано: половые хромосомы перестают быть «фоном» и превращаются в ключевой фактор, без учета которого невозможно по‑настоящему понять ни сердечно‑сосудистые и аутоиммунные заболевания, ни метаболические расстройства, ни различия в старении мозга у женщин и мужчин.
Ранее ученые нашли первое убедительное доказательство искажения пола у людей.
Источник новости: hi-tech.mail.ru
