(А) Подход к изготовлению полимерно-липидных наночастиц (P-LNP), при котором самосборка катионного амфифильного лекарственного средства RB-012 с липидами, холестерином и полиакриловой кислотой облегчается путем микрожидкостного перемешивания. (B) Краткое изложение общей концепции разработки P-LNP для улучшения фармакокинетики и биологического распределения RB-012 в легких.
Исследователи из Университета Аделаиды разработали гибридные наночастицы, способные доставлять противоопухолевый препарат непосредственно в легкие и значительно снижать его потери в организме. В доклинических испытаниях новая система доставки увеличила биодоступность лекарства более чем в 30 раз и позволила существенно сократить его попадание в здоровые органы.
Результаты исследования опубликованы в Journal of Controlled Release
Проблема, на которую нацелена разработка, хорошо известна онкологам. Многие перспективные препараты быстро выводятся из организма или откладываются в печени, не успевая достичь опухоли в достаточной концентрации. Новый подход должен помочь преодолеть это ограничение.
В основе технологии лежат гибридные полимерно-липидные наночастицы (P-LNPs). Они инкапсулируют экспериментальный препарат RB-012 — ингибитор белков семейства 14-3-3, участвующих в выживании и росте опухолевых клеток. Наночастицы защищают лекарство от преждевременного высвобождения и позволяют ему дольше циркулировать в крови.
(А) Средний размер частиц и (B) дзета-потенциал нанокомплексов лекарственное средство-полимер, образованных между RB-012 и полиакриловой кислотой (PAA) с различной молекулярной массой и различным соотношением лекарственное средство-полимер. (C) In vitro RB-012 высвобождается из комплексов PAA в PBS (рН 7,4) с течением времени.Белковая корона помогла усилить доставку в легкие
Авторы установили, что состав вспомогательных липидов влияет на так называемую белковую корону — слой протеинов, который формируется на поверхности наночастиц после попадания в кровь. Именно эта особенность определяла, в какие ткани преимущественно попадал препарат. В некоторых вариантах конструкции «нанокурьеров» концентрация RB-012 в легких возрастала более чем в 50 раз по сравнению с неинкапсулированным лекарством.
Лабораторные эксперименты и исследования на доклинических моделях показали, что наночастицы не только улучшали распределение препарата в организме, но и усиливали его противоопухолевое действие. Опухоли уничтожались эффективнее, чем при использовании свободного RB-012 без носителя.
RB-012, инкапсулированный в полимерно-липидные наночастицы (P-LNP), характерен замедленным высвобождением лекарственного средства в отличие от липосом. (А) Схематическая иллюстрация трех различных P-LNP, изготовленных с различным составом вспомогательных липидов с использованием микрофлюидики. (B) Криотермическая микрофотография P-LNP2, показывающая структуру и морфологию P-LNP, загруженных RB-012. (C) Распределение частиц по размерам (нм) и (D) дзета-потенциал (мВ) каждого препарата, измеренные с помощью DLS. (E) высвобождение RB-012 In vitro в PBS (рН 7,4) и (F) в искусственной лизосомальной жидкости (рН 4,5).Сейчас технология находится на ранней стадии разработки. Следующим шагом станут расширенные доклинические испытания безопасности и эффективности перед возможным переходом к клиническим исследованиям на людях.
Интересные факты
Липидные наночастицы получили широкую известность после использования в мРНК-вакцинах против COVID-19, где они также играли роль транспорта для активного вещества.
По данным исследований в области онкологии, при традиционной химиотерапии лишь небольшая доля введенного препарата достигает опухоли, что остается одной из главных проблем противоракового лечения.
Аккумуляция препаратов и их метаболитов в печени создает дополнительные осложнения ввиду высокой гепатотоксичности этих веществ.
Положительно заряженные P-LNP легче усваиваются клетками A549, что приводит к повышению эффективности in vitro. (А) Интернализацию клеток оценивали путем сравнения средней интенсивности флуоресценции обработанных P-LNP клеток, нормализованной по отношению к необработанным клеткам, измеренной с помощью проточной цитометрии в отсутствие и присутствии 1 % или 10 % FBS. (B) Конфокальные флуоресцентные микрофотографии, показывающие клеточную интернализацию P-LNP (помеченных красным) в клетках A549 (клеточная мембрана и ядра помечены зеленым и синим соответственно) в присутствии 1 % FBS. (C) Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) RB-012 в различных препаративных формах, измеренная на основе жизнеспособности клеток A549 in vitro в диапазоне концентраций 0-100 мкм.Белковая корона, формирующаяся вокруг наночастиц в крови, сегодня считается одним из ключевых факторов, определяющих эффективность адресной доставки лекарств.
Наночастицы гарантируют, что больше препарата попадет именно туда, где он нужен, а не потеряется в организме или не окажется в других органах.Пол Джойс
Недавно российские онкологи уточнили факторы прогноза при раке легкого. Подробности — в публикации Hi-Tech Mail.
Источник новости: hi-tech.mail.ru
