Роторный испаритель, который удаляет растворитель из готовой смеси.
Исследователи двух российских образовательных учреждений разработали соединения, которые запускают программируемый механизм смерти у раковых клеток. Разработку протестировали на опухолевых клетках, взятых из шейки матки. При этом соединения не наносят вреда здоровым клеткам ― их токсичность в восемь раз ниже, чем у популярного противоопухолевого препарата — доксорубицина. Это значит, что в перспективе они могут помочь избежать побочных эффектов, возникающих при химиотерапии рака.
Рак — одна из основных причин смертности в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году онкологические заболевания унесли жизни почти 10 миллионов человек. Сегодня продолжают разрабатываться новые способы лечения, которые в перспективе позволят справиться с большинством онкологических заболеваний. Но главным условием успеха терапии остаётся ранняя диагностика рака.
Один из наиболее распространённых методов лечения онкологических заболеваний на сегодня ― химиотерапия. При таком способе клетки опухоли разрушаются химическими веществами. Лекарство подаётся в организм пациента при помощи таблеток, инъекций или капсул.
Для большинства пациентов с распространёнными формами рака химиотерапия считается основным методом лечения, который даёт максимальную возможность длительное время сдерживать болезнь. Но у этого способа есть побочные эффекты ― поскольку химиотерапевтические препараты действуют на весь организм (например, на все клетки на определённой стадии развития), повреждаются не только злокачественные, но и здоровые клетки пациента. Это приводит к тому, что у человека, который перенёс химиотерапию, снижается масса тела, выпадают волосы, а также может возникнуть тошнота, рвота, утомляемость, развиться анемия и другие состояния.
Схемы трёх соединений-лидеров отличаются только геометрией макроцикла, на котором закреплены фрагменты пиразола. В одном случае все четыре молекулы свисают с "чаши" вниз, в двух других случаях одна или две молекулы пиразола направлены вверх.
По словам доцента Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО Антона Муравьёва, одно из решений, которое может помочь снизить негативные эффекты от химиотерапии, ― разработка лекарств с более низкой токсичностью к здоровым линиям клеток. Кроме того, специалистам необходимо понять, как подавить защиту раковых клеток от апоптоза.
Апоптоз — это механизм программируемой клеточной смерти. В норме он позволяет вовремя заменить отработавшие клетки новыми и тем самым предотвратить появление генетического материала с мутациями. Но если в ДНК клетки все-таки возникает мутация, клетка может стать раковой и будет сопротивляться апоптозу, становясь практически бессмертной. Задача учёных — нарушить механизм защиты клетки от апоптоза, не задействуя при этом здоровые клетки.
«Раковые клетки похожи на сорняки. Они борются за место под солнцем и мешают расти полезным растениям. Если выкопать не все корни сорняков, через некоторое время они появятся снова. Также и раковые клетки. Они быстро делятся, замещают здоровые клетки и обладают механизмом защиты от апоптоза. В итоге раковые клетки становится бессмертными. Поэтому важно создать соединения, которые подавят их защиту и заставят их погибнуть. При этом они должны воздействовать только на опухоль и быть безопасными для здоровых клеток», — объяснил Антон Муравьёв.
Чтобы решить эту задачу, учёные Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО и Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН синтезировали противоопухолевые соединения с разной геометрией и химико-биологическими свойствами. В итоге исследователи получили девять молекулярных структур.
Синтезированные соединения состоят из двух частей и внешне напоминают чаши с выпадающими из них гроздьями винограда. В качестве «чаши» учёные выбрали нетоксичные макроциклические молекулы каликсаренов. Это набор молекул из соединённых между собой звеньев фенола и формальдегида, отсюда и схожесть с чашами. Польза такой конструкции в том, что к ним можно «присоединить» любые другие молекулы и таким образом управлять их проникновением клетку. К «чашам» исследователи присоединили «гроздья винограда» — молекулы пиразола. Они способны связываться с ДНК клеток, что может запускать механизм апоптоза.
По словам Антона Муравьёва, подходы к синтезу таких соединений были совместно разработаны учёными петербургского ИТМО, казанского Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова и Университета Ист-Англии. Исследование продолжалось более пяти лет.
Девять полученных соединений проверили на противораковую активность. Для этого их по отдельности нанесли на здоровые клетки печени и лёгкого и раковые клетки из шейки матки, лёгкого, простаты. В итоге три соединения показали наилучший результат. Они уничтожили раковые клетки, поразившие шейку матки, и сохранили жизнеспособность здоровых клеток.
«В конце первой фазы своего жизненного цикла клетка проверяет наличие повреждений в ДНК. Если в генном материале есть ошибки, рост клетки останавливается и высвобождаются специальные вещества для исправления мутаций внутри клетки. Если ничего не получается, запускается механизм программируемой клеточной смерти. Если клетка опухолевая, она сопротивляется смерти, и тогда на помощь приходят наши соединения. Они воздействуют на ДНК раковой клетки и запускают апоптоз, который заставляет клетку самоуничтожиться», — пояснил Антон Муравьёв.
По словам исследователей, созданные противоопухолевые соединения обладают двумя преимуществами.
Избирательность. Соединения подавляют только раковые клетки, оставляя нетронутыми здоровые. Дополнительный эксперимент показал, что спустя 24 часа у обработанных соединениями раковых клеток запустился механизм апоптоза, который заставил их самоуничтожиться, а здоровые и мёртвые клетки не изменились. Результаты теста сравнили с действием популярного противоопухолевого препарата доксорубицин. Последний подавляет как раковые, так и здоровые клетки.
Низкая токсичность. Разработанные соединения безопасны для организма. Это подтвердили результаты двух экспериментов. В первом опыте противораковые соединения не вызвали гемолиз — разрушение эритроцитов в крови человека. Во время второго опыта соединения ввели здоровым мышам, чтобы узнать летальную дозу.
Эксперимент на подтверждение апоптоза опухолевых клеток. Учёные сопоставили состояние клеток рака шейки матки без обработки противоопухолевыми препаратами (первый ряд) и после обработки противоопухолевыми соединениями (2-ой, 3-ий и 4-ый ряды). В эксперименте живые клетки окрашены синим цветом, мёртвые клетки окрашены оранжевым цветом, а клетки, в которых происходит апоптоз, окрашены красным цветом.
По словам Антона Муравьёва, дальше группа исследователей планирует проверить in vivo активность соединений, введя их в организм больных раком мышей, или на клеточных культурах других видов опухолей. Но сейчас важнее всего протестировать противораковые соединения на мутагенность. Это позволит понять, вызывают ли они мутации и побочные эффекты в здоровых клетках.
«С помощью расчётов мы показали, что наши соединения не приводят к мутации молекул ДНК. На следующем этапе мы хотим проверить этот факт экспериментально. Это важно, чтобы понять, что будет с организмом при долговременной химиотерапии и возникнут ли при этом побочные эффекты», — отметил Антон Муравьёв.
Работа поддержана Российским научным фондом (проект № 21-73-10185).
Источник новости: habr.com
